Tratamento de diabetes mellitus na adolescência: empaglifozina ou linagliptina?

A prevalência do diabetes mellitus (DM) vem aumentando em todas as faixas etárias. Nos últimos anos, sobretudo atrelado aos hábitos de vida atuais e ao aumento na incidência da obesidade, estamos vendo cada vez mais casos de DM2 em crianças e adolescentes, fato incomum até poucas décadas atrás. Hoje, se faz necessário realizar um diagnóstico diferencial abrangente entre as principais causas de diabetes nessa faixa etária (DM1 x DM2 x MODY). Além disso, é sabido que quanto antes o DM2 se desenvolve, maior é o risco de complicações relacionadas ao diabetes e pior é o controle glicêmico na fase adulta  

Leia também: Revisando a diabetes tipo 2 em crianças e adolescentes: epidemiologia e complicações

Na contramão, as terapias para esse grupo etário, no entanto, ainda carecem de maior evidência quanto à sua eficácia e segurança, visto que grande parte dos ensaios clínicos randomizados (RCTs) realizados para aprovação dos antidiabéticos, orais ou injetáveis, não incluem obrigatoriamente essa faixa etária. 

Buscando responder uma dessas lacunas da literatura, foi publicado no Lancet Diabetes da edição de março/23 o estudo DINAMO, que buscou avaliar justamente a eficácia e segurança no uso da empagliflozina, um inibidor de SGLT-2, e a linagliptina, um inibidor de DPP-4, no tratamento de diabetes em crianças e adolescentes. 

médico utilizando caneta de medição de açúcar no sangue em criança com diabetes

Métodos 

O estudo buscou entender qual seria o melhor tratamento de diabetes para adolescentes entre empagliflozina e linagliptina, sobretudo como terapia “add-on”, ou seja, uma segunda medicação após o uso de metformina. Para responder a essa pergunta, foi realizado um RCT multicêntrico (108 centros espalhados pelo mundo, incluindo 17% da população advinda da América do Sul), controlado por placebo, realizado entre 2018 e 2022.  

Foram selecionados crianças e adolescentes, entre 10 e 17 anos, com diagnóstico de DM há pelo menos 8 semanas, com A1c entre 6,5 e 10,5%, tratados previamente com metformina ou insulina. A média de A1c dos participantes ao início era de aproximadamente 8%. Foram excluídos pacientes com DM1 ou com uso de outras medicações que não metformina ou insulina nas últimas oito semanas. 91% dos participantes usavam metformina ou metformina + insulina, 3% apenas insulina e 6% não recebiam nenhum tratamento além de recomendações sobre mudanças no estilo de vida por intolerância à metformina. Ao final, 158 participantes foram randomizados. 

Os participantes foram randomizados 1:1:1 entre os grupos de empagliflozina 10 mg. (EMPA), linagliptina 5 mg (LINA) e placebo. No grupo empa, aqueles que não atingissem uma hemoglobina glicada (a1c) < 7% em 14 semanas eram submetidos a uma segunda randomização, onde metade era mantida com 10 mg e a outra metade aumentava a dose para 25 mg/d. Ao final, 24 pacientes foram rerrandomizados por não atingir o objetivo de A1c < 7% (aprox. 50%). 

Os participantes do grupo placebo foram rerrandomizados na semana 26 para um dos grupos (linagliptina, empa 10 ou empa 25 mg). 

O Endpoint primário era simples: A1c na semana 26 (para o desfecho primário, o grupo empagliflozina foi analisado como uma verificação agrupada [“pooled analysis”]).  

Resultados 

Ao final de 26 semanas, 10,8% dos participantes descontinuaram as medicações precocemente. Para o desfecho primário (redução de A1c na semana 26), a diferença média na semana 26 para o basal no grupo empagliflozina foi de – 0,84% versus placebo (- 1,5 a – 0,19; IC 95%; p = 0,012), e no grupo linagliptina, não houve diferença estatisticamente significativa comparado ao placebo: – 0,34% (- 0,99 a 0,3; p = 0,29). 

Já com relação aos desfechos secundários mais relevantes: 

  •  Alteração na glicemia de jejum basal versus 26 semanas comparado ao placebo: – 35,18 mg/dL (-11,74 a – 58,61) no grupo Empa e – 5,41 (-28,49 a +17,67) no grupo Lina 
  • Peso: – 0,75 kg (- 2,68 a 1,19) no grupo Empa e +1,46kg (-0,48 a 3,41) no grupo Lina 

Na análise descritiva pré-especificada após a rerrandomização de pacientes em uso da empagliflozina que não atingiram A1c < 7% em 14 semanas, para doses de 10 mg (N = 15; 32%) ou 25 mg (N = 16; 34%), não houve diferenças entre ambas as dosagens para esse período, mas é possível que isso tenha acontecido pelo N pequeno e pelo curto período de tempo analisado. De qualquer forma, a segurança entre ambas as doses foi parecida, não havendo diferença em eventos adversos entre elas. 

Considerações 

Quanto à segurança, eventos adversos ocorreram em 40 participantes do grupo empa (77%), 37 no grupo lina (71%), mas também em 34 indivíduos do grupo placebo (64%), sendo que eventos graves ocorreram em apenas 2 pacientes (4%) no grupo placebo e em 1 em cada um dos demais grupos. O principal efeito colateral observado foi hipoglicemia, mas nenhuma hipoglicemia grave foi reportada.  

Conclusão 

 Já é sabido dos estudos em adultos que, apesar de drogas seguras e interessantes sobretudo em pacientes com maior risco de hipoglicemia e disfunção renal, os inibidores de DPP-4 tem um potencial relativamente baixo em redução de glicada. Um dos estudos do grupo GRADE, apresentado no congresso da American Diabetes Association (ADA) em 2021 e revisado aqui no portal já havia demonstrado que a sitagliptina, entre opções como liraglutida, glimepirida e insulina, era a com menor potencial de manutenção do diabetes dentro da meta de controle. O estudo DINAMO demonstrou que, pelo menos na população pediátrica (entre 10 e 17 anos), a linagliptina não parece trazer benefícios ao tratamento do DM. 

No entanto, o lado bom é que agora existe evidência científica que demonstra a segurança e vantagem do uso da empagliflozina na mesma faixa etária, que deve se tornar a segunda de sua classe liberada para uso em crianças e adolescentes (a dapagliflozina já está liberada para uso).  

Veja mais: OMS divulga definição de diagnóstico de covid longa em crianças e adolescentes.

Mensagem prática 

Lembrando que além da metformina, da insulina e dos iSGLT-2, a outra opção de tratamento a partir dos 12 anos é a liraglutida, cuja eficácia e segurança foi demonstrada no estudo ELLIPSE, publicado no NEJM em 2019, sendo uma das drogas aprovadas pelo FDA para o tratamento do DM nessa faixa etária. Atualmente, a dulaglutida e o exenatide (outros agonistas de GLP-1) também são aprovados pelo FDA para o mesmo fim. 


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Autor

Endocrinologista pelo HCFMUSP ⦁ Telemedicina no Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE) ⦁ Residência médica em Clínica médica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) ⦁ Graduação em Medicina pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) – Faculdade de Medicina de Botucatu

Referências bibliográficas:
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  • Laffel LM, Danne T, Klingensmith GJ, Tamborlane WV, Willi S, Zeitler P, Neubacher D, Marquard J; DINAMO Study Group. Efficacy and safety of the SGLT2 inhibitor empagliflozin versus placebo and the DPP-4 inhibitor linagliptin versus placebo in young people with type 2 diabetes (DINAMO): a multicentre, randomised, double-blind, parallel group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Mar;11(3):169-181. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00387-4. Epub 2023 Feb 1. PMID: 36738751.

 

  • Tamborlane WV, Barrientos-Pérez M, Fainberg U, Frimer-Larsen H, Hafez M, Hale PM, Jalaludin MY, Kovarenko M, Libman I, Lynch JL, Rao P, Shehadeh N, Turan S, Weghuber D, Barrett T; Ellipse Trial Investigators. Liraglutide in Children and Adolescents with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 15;381(7):637-646. DOI: 10.1056/NEJMoa1903822. Epub 2019 Apr 28. PMID: 31034184. 

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