מלכודת מולקולארית שמסוגלת ללכוד תרופות לאחר מינוני יתר

חומר מקרו-טבעתי חדשני יכול ללכוד מגוון תרופות במקרים של מינון יתר, לרבות אופיאידים, סמי הזיה וחומרים ממריצים, זאת הודות לנישה ההידרופובית שלו

[תרגום מאת ד”ר משה נחמני]

התרכובת המקרו-טבעתית P6AS יכולה ללכוד מגוון תרופות העלולות לגרום למינון יתר, לרבות אופיאידים, סמי הזיה וחומרים ממריצים, זאת תודות לנישה פנימית הידרופובית. 
[באדיבות: © Brockett et al., Chem 9, 1–20 April 13, 2022 Elsevier Inc]
התרכובת המקרו-טבעתית P6AS יכולה ללכוד מגוון תרופות העלולות לגרום למינון יתר, לרבות אופיאידים, סמי הזיה וחומרים ממריצים, זאת תודות לנישה פנימית הידרופובית.
[באדיבות: © Brockett et al., Chem 9, 1–20 April 13, 2022 Elsevier Inc]

תרכובת מסוג מקרו-טבעתית התגלתה כמבטיחה בתור חומר סוֹתְרָן (antidote) בעלת טווח רחב במקרים של מינון יתר של תרופות, לרבות אופיאידים, סמי הזיה וחומרים ממריצים, חלקן ללא כל טיפול קיים, למשל מתאמפטמין (methamphetamine) וכן פנציקלידין (phencyclidine). התרכובת ממשפחת הפילאראנים (pillararene), שכינויה ,P6AS יכולה לאצור בתוכה מולקולות תרופות ולשנות את התכונות שלהן, ובכך להפחית את התמותה בעקבות נטילת תרופות במינון יתר.

מינוני יתר של אופיאידים, לרבות של הרואין וכן פנטניל, מטופלים כיום בעזרת המולקולה הקטנה נלוקסון החוסמת את הקולטנים המעורבים בתהליך. אולם, תרופה זו אינה יעילה במקרים של תרופות לא אופיאטיות. גם נוגדנים נבחנו בתור טיפולים כנגד מינוני יתר אפשריים, זאת לאחר שמחקרים הראו כי הם נקשרים בחוזקה לתרופות הנמצאות במחזור הדם, לרבות קוקאין וכן מתאמפטמין, ומונעות את המעבר שלהן דרך מחסום הדם-מוח. למרות זאת, נוגדנים הם חומרים יקרים להכנה, נדרשים לאחסון בתנאים מפוקחים וחשופים להתפרקות עם הזמן.  

כעת, חוקרים מאוניברסיטת מרילנד מנצלים את היתרונות של כימיית מארח-אורח על מנת למצוא טיפול פוטנציאלי ובעל טווח נרחב כנגד מנוני יתר. “התרכובות שלנו מיוצרות בעזרת כימיה אורגנית סינתטית במסגרת סינתזה קצרה הכוללת שלושה שלבים, סינתזה שאינה יקרה וניתנת להרחבה פשוטה לכמויות גדולות” אומר החוקר הראשי. “יתרה מכך, לתרכובות שלנו יש מסיסות טובה מאוד במים, וכן יציבות כימית ותרמית גבוהות”.

החוקרים התמקדו בתרכובות ממשפחת הפילאראנים (pillarene) – תרכובות מקרו-טבעתיות היוצרות מבנים של מארח-אורח – לאור העובדה כי מחקרים בעשורים האחרונים הראו כי תרכובות אלו הופכות את ההשלכות של חומרי הרדמה ושל חומרי הדברה. בנוסף, החוקרים מצאו בשנת 2020 כי פילאראנים שעברו חיבור לקבוצות סולפאט נקשרים חזק יותר לקטיונים הידרופוביים במים. הרבה תרופות מכילות קטיונים הידרופוביים במבנה שלהן, ולפיכך החוקרים סברו כי ייתכן והפילאראנים יוכלו פשוט ללכוד ולהוציא החוצה את התרופות הללו ממחזור הדם.

על מנת לבדוק את הסברה הזו שלהם, החוקרים ביצעו ניסויים באשר לזיקת הקישור של ארבעה פילאראנים עם קשת תרופות, לרבות מתאמפטמין, פנטניל, MDMA (אקסטזי), PCP ומפדרון. התוצאות הוכיחו כי תרופות אלו כולן נקשרות לפילאראנים במים, במיוחד בקישור חזק לתרכובת P6AS. “זו הייתה הפתעה חיובית לראות כי התרכובת P6AS נקשרת חזק למגוון נרחב של תרופות העלולות להינתן במינוני יתר, מה שמספק פוטנציאל ממשי כחומר סותר בתחום של הרעלת תרופות”, מסביר החוקר הראשי.

התרכובת P6AS היא תרכובת טבעתית הבנויה משש “קירות” של פנילנים הכוללים 12 מתמירים היוצרים נישה טבעתית מסביב למתחם הידרופובי. מבנה זה מאפשר לתרכובת להיקשר לקטיונים הידרופוביים, דרך שילוב של התוצא ההידרופובי ושל יחסי גומלין לא-קוולנטיים מסוג פאי (π) בין הטבעות הארומטיות של התרופות לבין הקירות של התרכובת המארחת וכן יחסי גומלין אלקטרוסטטיים מסוג יון-יון בין קבוצות הסולפאט לבין יון האמוניום של התרופה.

ניסויים במבחנה אימתו כי אכן התרכובת P6AS אינה גורמת למוטציות בתאים או שהיא מעכבת את המעבר התקין של יונים בתעלות יונים, מעבר החשוב לפעילות הלב. צוות המחקר גם קבע את המינון המרבי של התרכובת שניתן לנטילה באופן בטוח בבע”ח. ניסויים בעכברים שניתנו להם מתאמפטמין או פנטניל הראו כי ההשפעות הנרקוטיות נהפכו כאשר העכברים קיבלו זריקות של התרכובתP6AS  תוך חמש עד חמש עשרה דקות לאחר מכן.

“מציאת יישום עבור חיי היומיום, באופן אידיאלי אחד הקשור לשימוש קליני או צרכני, מחייב את בדיקת החומציות בפיתוח של קבוצות שונות של מקרו-טבעות, ולרוב מחייב פיתוח תולדות מסיסות-מים, מסביר אחד מהמומחים בתחום. “המחקר הנוכחי אודות הפילאראנים מהווה פריצת דרך כה גדולה, זאת בעקבות יישומים חלוציים אודות מקרו-טבעות אחרות. הזיקה הגבוהה של פילאראנים המכילים קבוצות סולפאט למתאמפטמין וכן פנטניל היא די מעניינת”.

תקציר המאמר

עוד בנושא באתר הידען:

  • מתקן אלחוטי להמרת אנרגיה “מבוזבזת” לזרם חשמלי
  • כדורי באקי מסייעים לשימור הסביבה
  • תהליכים המשמשים באלקטרוניקה מבוססת צורן עשויים להיות ישימים באלקטרוניקה מבוססת גרפן
  • פופיולר סיינס/להגדיל את הפרטים הקטנים

Read More

Share on Google Plus
    Blogger Comment
    Facebook Comment

0 Comments :

Post a Comment